【PD】SNCA转基因PD模型

2022-06-22 16:01管理员

SNCA转基因小鼠模型

SNCA转基因小鼠模型是一种较为常用的PD遗传基因动物模型。PD遗传基因动物模型包括过表达基因模型、基因敲除以及基因突变模型等。PD遗传基因模型一般在病理特征、发病特点上和症状表现上均与人类的PD有较高的一致性,是新药开发和药物筛选的良好模型。

目前已经用于动物模型的帕金森相关基因包括:SNCA、PINK1、LRRK2、DJ-1,PRKN等[5]。

SNCA是第一个被发现与PD相关的常染色体显性基因(即PARK1和PARK4),其编码的α-synuclein蛋白是一种存在于中枢神经系统神经突触末端的可溶性蛋白,是Lewy小体的重要组成部分[6]。

在家族遗传性帕金森病中存在有3种突变(A53T,A30P和E46K)和其野生型二倍体的表达,SNCA点突变或者二倍体都会导致α-synuclein蛋白聚集成Lewy小体,阻碍了多巴胺的代谢和神经元的正常功能,导致神经元的死亡[7]。

Prnp-SNCA*A53T基因过表达小鼠

是过表达包含A53T突变的人源SNCA cDNA,启动子为小鼠的Prnp启动子。在Prnp-SNCA*A53T转基因小鼠品系筛选过程中,发现其中1个line的后代纯合子小鼠从8-9个月开始部分逐渐出现行为学检测异常,以及弓背,在14-15个月时,大部分小鼠都出现不同程度的行为学检测异常[7]。

 

免疫组化分析显示,在该品系小鼠中能检测到α-synuclein包涵体广泛分布,在脊髓、脑干、小脑和丘脑中都有密集聚集。

Figure 3. Representative -Syn Pathology in Neuronal Cell Bodies and Processes[7]

免疫电镜和生化分析也表明,神经元内含物主要由10-16nm的α-synuclein原纤维构成。该品系小鼠体内包涵体的组成和位置与人类神经元α-synuclein聚集有一定相似性,并且形态变化以及行为学异常发展具有一定的进展性,和人类的发病过程也更相似,因此常用于α-synuclein的聚集研究以及家族性帕金森病研究。

 

参考文献:

[1]牛朝诗, 李健. 立体定向技术注射6-OHDA至内侧前脑束建立帕金森病大鼠模型[J]. 立体定向和功能性神经外科杂志, 2007, 20(1):6.

[2] Sun XL, et al. Gas1 up-regulation is inducible and contributes to cell apoptosis in reactive astrocytes in the substantia nigra of LPS and MPTP models. J Neuroinflammation. 2016 Jul 8;13(1):180.

[3]刘永芳,吴正存,马开利.非人灵长类帕金森模型的研究进展[J]. 中国比较医学杂志, 2021, 31(8): 134-142.

[4] Jackson-Lewis V, Przedborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Nat Protoc. 2007;2(1):141–51.

[5] Stoker TB1, Greenland JC1, editors. Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2018 Dec. Chapter 5.

[6] http://omim.org/entry/163890?

[7] Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, et al. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. Neuron 2002, 34(4):521-33

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